Régulation neuronale du système immunitaire

Responsable : N. GAUDENZIO

Objectifs scientifiques


L’organisme est innervé par un réseau de neurones périphériques hétérogènes (y compris les neurones sensoriels) qui se projettent pratiquement dans tous les organes. Les neurones périphériques ont fait l’objet d’études approfondies dans le cadre de leur fonction première, à savoir l’initiation de mouvements volontaires et involontaires, la transmission de sensations et l’induction d’une réponse comportementale appropriée. En plus de leur fonction de transmission de signaux à la moelle épinière et au cerveau, les neurones périphériques (y compris les neurones afférents) peuvent également détecter directement les alarmes environnementales et, par conséquent, réguler le développement de divers types de réponses immunitaires. Nicolas GAUDENZIO et son équipe combinent des modèles génétiques uniques et de nouvelles approches d’imagerie intravitale pour étudier comment les interactions neuro-immunes peuvent réguler le développement de réactions inflammatoires dans divers contextes pathologiques.

 

Nos Projets


AXE1: Interactions neuro-immunes en conditions physiologiques et pathologiques

La communication entre le cerveau et le système immunitaire jour un rôle essentiel à la fois en situation physiologique mais également dans de nombreuses pathologies. La neuro-immunologie est une nouvelle discipline qui émerge au sein de la Recherche biomédicale comme un dialogue entre le cerveau et le système immunitaire, responsable de réponses primordiales comme la réaction à une infection bactérienne au sein des tissus à l’interface parmi lesquels la peau, les poumons et le tractus gastro-intestinal. Dans la peau, les nerfs cutanés jour un rôle en modulant la réaction de défense hôte-pathogène. Les neurones sensoriels cutanés peuvent intégrer une large variété de stimuli comme la chaleur, les stimulations chimiques ou mécaniques, les cytokines inflammatoires et les produits microbiens. Malgré leur fonction primaire de transmission des sensations, les neurones sensoriels (en particulier les nocicépteurs) seraient des régulateurs potentiels de la réponse immunitaire.

Notre équipe s’attache à identifier les mécanismes moléculaires régulant les interactions neuro-immunes au cours d’allergies inflammatoire de la peau (comme la dermatite atopique) et à développer de nouvelles méthodes d’imagerie intravitale et multiplex pour explorer ces interactions dans des modèles précliniques.

 

AXE2: Vieillissement de la peau

Ce projet se concentre sur la biologie du vieillissement de la peau et fait partie de INSPIRE Bio-resource Research Platform for Healthy Aging (INSPIRE platform research initiative, RC31/19/0236) qui a pour but d’examiner les liens entre le vieillissement biologique et la gravité d’états chroniques au cours du vieillissement. La peau est l’organe où les signes de l’âge sont les plus visibles, et donc, un bon indicateur de la santé de l’individu. L’objectif principal de ce projet est d’identifier des biomarqueurs clefs, représentatifs du vieillissement physiologique ou pathologique en utilisant un ensemble de techniques -omics de nouvelle génération sur une cohorte de patients d’âges différents.

AXE3: Auto-anticorps anti-protéines citrullinées : diagnostic et immunothérapie spécifique

Autoimmunité Rhumatoïde : Auto-anticorps anti-protéines citrullinées – physiopathologie

Notre groupe cherche à comprendre le rôle de l’auto-immunité anti-fibrine citrullinée qui est très spécifiquement associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR) et donc très vraisemblablement impliquée dans sa physiopathogénie. Elle se traduit par la présence d’auto-anticorps “anti-protéines citrullinées” (ACPA) qui sont notamment synthétisés au niveau articulaire par des plasmocytes de la membrane synoviale rhumatoïde. Cette dernière contient en abondance une cible de ces auto-anticorps, la fibrine citrullinée. Nous pensons que les complexes immuns ACPA/fibrine citrullinée, spécifiques de la maladie, qui se forment dans le tissu synovial participent à l’entretien de la synovite rhumatoïde.

Venant étayer cette hypothèse, nous avons montré in vitro que l’interaction de tels complexes immuns avec les FcγR de macrophages induisait la production par ces cellules de tumor necrosis factor‑α (TNF‑α), cytokine pro-inflammatoire jouant un rôle central dans la synovite rhumatoïde. Ceci a été réalisé grâce à un modèle original entièrement humain, qui utilise des macrophages différenciés à partir de monocytes sanguins et des complexes immuns contenant des ACPA de patients. Il a de plus permis de montrer que cette production de TNF-alpha est indépendante de l’activation de la cascade du complément et que la signalisation macrophagique via le récepteur FcγRIIa jouait un rôle prépondérant.

A l’aide de ce modèle, nous nous intéressons actuellemnt au rôle physiopathologique des facteurs rhumatoïdes, autre famille d’auto-anticorps associés aux PR les plus sévères et les plus destructrices, qui sont dirigés contre la portion Fc des IgG.

Enfin, nous étudions l’influence du phénotype macrophagique sur la réponse aux complexes immuns ACPA/fibrine citrullinée.

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Photographie et radiographie des mains d’une patiente atteinte de polyarthrite rhumatoïde (à gauche et au centre)
Schéma de l’interaction entre complexes immuns/ACPA fibrine citrullinée et macrophages synoviaux (à droite)

 


Auto-anticorps anti-protéines citrullinées : diagnostic et immunothérapie spécifique

Notre groupe s’intéresse aux auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Ces auto-anticorps présentent une haute valeur diagnostique puisqu’ils sont retrouvés dans près de 80% des sérums de patients avec une spécificité de plus de 98%.

Notre laboratoire a largement contribué à caractériser les cibles antigéniques de ces auto-anticorps et au développement de tests pour leur détection. Dans le tissu synovial, leur cible majeure correspond à la fibrine citrullinée.

Cependant, plusieurs autres protéines citrullinées se sont avérées réactives in vitro avec les ACPA et certaines sont proposées comme de possibles cibles tissulaires in vivo chez les patients. Nos travaux actuels visent notamment à démontrer qu’il n’existe qu’une seule famille d’ACPA dont l’antigène-cible majeur est la fibrine citrullinée et qui présente, de manière variable selon les patients, des réactivités croisées avec les autres protéines citrullinées.

De plus, nous avons identifié deux peptides porteurs d’épitopes immunodominants sur la fibrine citrullinée, sur lesquels nous venons de définir 3 épitopes minimaux de 4 à 5 acides aminés qui sont à eux seuls porteurs de la quasi-totalité de la réactivité des ACPA vis-à-vis de la fibrine.

Nous développons des tests pour la détection des ACPA réactifs avec chacun de ces 3 épitopes immunodominants, afin d’évaluer la valeur pronostique et prédictive de la réponse au traitement de chacune des sous-familles d’anticorps.

Nous étudions également l’évolution du titre et de la spécificité des ACPA chez les patients sous biothérapie anti-CD20.

Enfin, nous évaluons les performances diagnostiques de nouveaux antigènes peptidiques chimériques portant ces épitopes immuno-dominants.

Position des peptides immunoréactifs avec les ACPA sur la structure tri-dimensionnelle modélisée de la molécule de fibrinogène

(Eur J Immunol 2006, 36:2250).

 

Autres informations


 

Publications

2021

Serhan, Nadine ; Cenac, Nicolas ; Basso, Lilian ; Gaudenzio, Nicolas

Mas-related G protein-coupled receptors (Mrgprs) - Key regulators of neuroimmune interactions Article de journal

Neuroscience Letters, 2021, ISSN: 03043940.

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2020

Starkl, Philipp ; Watzenboeck, Martin L; Popov, Lauren M; Zahalka, Sophie ; Hladik, Anastasiya ; Lakovits, Karin ; Radhouani, Mariem ; Haschemi, Arvand ; Marichal, Thomas ; Reber, Laurent L; Gaudenzio, Nicolas ; Sibilano, Riccardo ; Stulik, Lukas ; Fontaine, Fr{é}d{é}ric ; Mueller, Andr{é} C; Amieva, Manuel R; Galli, Stephen J; Knapp, Sylvia

IgE Effector Mechanisms, in Concert with Mast Cells, Contribute to Acquired Host Defense against Staphylococcusaureus. Article de journal

Immunity, 53 (4), p. 793–804.e9, 2020, ISSN: 1097-4180 (Electronic).

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Jendoubi, Fatma ; Gaudenzio, Nicolas ; Gallini, Adeline ; Negretto, Mathilde ; Paul, Carle ; {Bulai Livideanu}, Cristina

Omalizumab in the treatment of adult patients with mastocytosis: A systematic review. Article de journal

Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology, 50 (6), p. 654–661, 2020, ISSN: 1365-2222 (Electronic).

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Folkerts, Jelle ; Gaudenzio, Nicolas ; Maurer, Marcus ; Hendriks, Rudi W; Stadhouders, Ralph ; Tam, See-Ying ; Galli, Stephen J

Rapid identification of human mast cell degranulation regulators using functional genomics coupled to high-resolution confocal microscopy. Article de journal

Nature protocols, 15 (3), p. 1285–1310, 2020, ISSN: 1750-2799 (Electronic).

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Meixiong, James ; Basso, Lilian ; Dong, Xinzhong ; Gaudenzio, Nicolas

Nociceptor-Mast Cell Sensory Clusters as Regulators of Skin Homeostasis. Article de journal

Trends in neurosciences, 43 (3), p. 130–132, 2020, ISSN: 1878-108X (Electronic).

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Corbi{è}re, Auriane ; Loste, Alexia ; Gaudenzio, Nicolas

MRGPRX2 sensing of cationic compounds—A bridge between nociception and skin diseases? Article de journal

Experimental Dermatology, 2020, ISSN: 16000625.

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Galli, Stephen J; Gaudenzio, Nicolas; Tsai, Mindy

Mast Cells in Inflammation and Disease: Recent Progress and Ongoing Concerns Article de journal

Annual Review of Immunology, 5 , 2020.

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2019

Basso, Lilian ; Serhan, Nadine ; Tauber, Marie ; Gaudenzio, Nicolas

Peripheral neurons: Master regulators of skin and mucosal immune response. Article de journal

European journal of immunology, 49 (11), p. 1984–1997, 2019, ISSN: 1521-4141 (Electronic).

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Pundir, Priyanka ; Liu, Rui ; Vasavda, Chirag ; Serhan, Nadine ; Limjunyawong, Nathachit ; Yee, Rebecca ; Zhan, Yingzhuan ; Dong, Xintong ; Wu, Xueqing ; Zhang, Ying ; Snyder, Solomon H; Gaudenzio, Nicolas ; Vidal, Jorge E; Dong, Xinzhong

A Connective Tissue Mast-Cell-Specific Receptor Detects Bacterial Quorum-Sensing Molecules and Mediates Antibacterial Immunity. Article de journal

Cell host & microbe, 26 (1), p. 114–122.e8, 2019, ISSN: 1934-6069 (Electronic).

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Serhan, Nadine ; Basso, Lilian ; Sibilano, Riccardo ; Petitfils, Camille ; Meixiong, James ; Bonnart, Chrystelle ; Reber, Laurent L; Marichal, Thomas ; Starkl, Philipp ; Cenac, Nicolas ; Dong, Xinzhong ; Tsai, Mindy ; Galli, Stephen J; Gaudenzio, Nicolas

House dust mites activate nociceptor–mast cell clusters to drive type 2 skin inflammation Article de journal

Nature Immunology, 2019, ISSN: 15292916.

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2018

Gaudenzio, Nicolas ; Marichal, Thomas ; Galli, Stephen J; Reber, Laurent L

Genetic and Imaging Approaches Reveal Pro-Inflammatory and Immunoregulatory Roles of Mast Cells in Contact Hypersensitivity. Article de journal

Frontiers in immunology, 9 , p. 1275, 2018, ISSN: 1664-3224 (Print).

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Galli, Stephen J; Gaudenzio, Nicolas

Human mast cells as antigen-presenting cells: When is this role important in vivo? Divers

2018, ISSN: 1097-6825 (Electronic).

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2017

Reber, Laurent L; Sibilano, Riccardo ; Starkl, Philipp ; Roers, Axel ; Grimbaldeston, Michele A; Tsai, Mindy ; Gaudenzio, Nicolas ; Galli, Stephen J

Imaging protective mast cells in living mice during severe contact hypersensitivity. Article de journal

JCI insight, 2 (9), 2017, ISSN: 2379-3708 (Electronic).

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Reber, Laurent L; Gillis, Caitlin M; Starkl, Philipp ; J{ö}nsson, Friederike ; Sibilano, Riccardo ; Marichal, Thomas ; Gaudenzio, Nicolas ; B{é}rard, Marion ; Rogalla, Stephan ; Contag, Christopher H; Bruhns, Pierre ; Galli, Stephen J

Neutrophil myeloperoxidase diminishes the toxic effects and mortality induced by lipopolysaccharide. Article de journal

The Journal of experimental medicine, 214 (5), p. 1249–1258, 2017, ISSN: 1540-9538 (Electronic).

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Ho, Chia Chi M; Chhabra, Akanksha ; Starkl, Philipp ; Schnorr, Peter-John ; Wilmes, Stephan ; Moraga, Ignacio ; Kwon, Hye-Sook ; Gaudenzio, Nicolas ; Sibilano, Riccardo ; Wehrman, Tom S; Gakovic, Milica ; Sockolosky, Jonathan T; Tiffany, Matthew R; Ring, Aaron M; Piehler, Jacob ; Weissman, Irving L; Galli, Stephen J; Shizuru, Judith A; Garcia, Christopher K

Decoupling the Functional Pleiotropy of Stem Cell Factor by Tuning c-Kit Signaling. Article de journal

Cell, 168 (6), p. 1041–1052.e18, 2017, ISSN: 1097-4172 (Electronic).

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Mukai, Kaori ; Gaudenzio, Nicolas ; Gupta, Sheena ; Vivanco, Nora ; Bendall, Sean C; Maecker, Holden T; Chinthrajah, Rebecca S; Tsai, Mindy ; Nadeau, Kari C; Galli, Stephen J

Assessing basophil activation by using flow cytometry and mass cytometry in blood stored 24 hours before analysis. Article de journal

The Journal of allergy and clinical immunology, 139 (3), p. 889–899.e11, 2017, ISSN: 1097-6825 (Electronic).

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Balbino, Bianca ; Sibilano, Riccardo ; Starkl, Philipp ; Marichal, Thomas ; Gaudenzio, Nicolas ; Karasuyama, Hajime ; Bruhns, Pierre ; Tsai, Mindy ; Reber, Laurent L; Galli, Stephen J

Pathways of immediate hypothermia and leukocyte infiltration in an adjuvant-free mouse model of anaphylaxis. Article de journal

The Journal of allergy and clinical immunology, 139 (2), p. 584–596.e10, 2017, ISSN: 1097-6825 (Electronic).

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2016

Marichal, Thomas ; Gaudenzio, Nicolas ; {El Abbas}, Sophie ; Sibilano, Riccardo ; Zurek, Oliwia ; Starkl, Philipp ; Reber, Laurent L; Pirottin, Dimitri ; Kim, Jinah ; Chambon, Pierre ; Roers, Axel ; Antoine, Nadine ; Kawakami, Yuko ; Kawakami, Toshiaki ; Bureau, Fabrice ; Tam, See-Ying ; Tsai, Mindy ; Galli, Stephen J

Guanine nucleotide exchange factor RABGEF1 regulates keratinocyte-intrinsic signaling to maintain skin homeostasis. Article de journal

The Journal of clinical investigation, 126 (12), p. 4497–4515, 2016, ISSN: 1558-8238 (Electronic).

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Sibilano, Riccardo ; Gaudenzio, Nicolas ; DeGorter, Marianne K; Reber, Laurent L; Hernandez, Joseph D; Starkl, Philipp M; Zurek, Oliwia W; Tsai, Mindy ; Zahner, Sonja ; Montgomery, Stephen B; Roers, Axel ; Kronenberg, Mitchell ; Yu, Mang ; Galli, Stephen J

A TNFRSF14-FcɛRI-mast cell pathway contributes to development of multiple features of asthma pathology in mice. Article de journal

Nature communications, 7 , p. 13696, 2016, ISSN: 2041-1723 (Electronic).

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Reber, Laurent L; Gaudenzio, Nicolas ; Starkl, Philipp ; Galli, Stephen J

Neutrophils are not required for resolution of acute gouty arthritis in mice. Divers

2016, ISSN: 1546-170X (Electronic).

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Gaudenzio, Nicolas ; Sibilano, Riccardo ; Marichal, Thomas ; Starkl, Philipp ; Reber, Laurent L; Cenac, Nicolas ; McNeil, Benjamin D; Dong, Xinzhong ; Hernandez, Joseph D; Sagi-Eisenberg, Ronit ; Hammel, Ilan ; Roers, Axel ; Valitutti, Salvatore ; Tsai, Mindy ; Espinosa, Eric ; Galli, Stephen J

Different activation signals induce distinct mast cell degranulation strategies. Article de journal

The Journal of clinical investigation, 126 (10), p. 3981–3998, 2016, ISSN: 1558-8238 (Electronic).

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Khazen, Roxana ; M{ü}ller, Sabina ; Gaudenzio, Nicolas ; Espinosa, Eric ; Puissegur, Marie-Pierre ; Valitutti, Salvatore

Melanoma cell lysosome secretory burst neutralizes the CTL-mediated cytotoxicity at the lytic synapse. Article de journal

Nature communications, 7 , p. 10823, 2016, ISSN: 2041-1723 (Electronic).

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Starkl, Philipp ; Marichal, Thomas ; Gaudenzio, Nicolas ; Reber, Laurent Lionel ; Sibilano, Riccardo ; Tsai, Mindy ; Galli, Stephen Joseph

IgE antibodies, Fc$epsilon$RI$alpha$, and IgE-mediated local anaphylaxis can limit snake venom toxicity. Article de journal

The Journal of allergy and clinical immunology, 137 (1), p. 246–257.e11, 2016, ISSN: 1097-6825 (Electronic).

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Collaborations

External

Xinzhong Dong, Johns Hopkins University, USA

Stephen J Galli & Mindy Tsai, Stanford University, USA

Christophe Altier, University of Calgary, Canada

Rebecca Gentek, University of Edinburg, Scotland

Thomas Marichal, University of Liege, Belgium

Gunnar Pejler, Uppsala University, Sweden

Vassilis Pachnis, The Francis Crick Institute, King’s College, London, UK

Philipp Starkl, University of Vienna, Austria

Nicolas Cenac & Gilles Dietrich, IRSD Inserm, Toulouse, France

Claude Knauf, IRSD Inserm, Toulouse, France

Jean François Nicolas & Audrey Nosbaum, Lyon University Hospital, France

Genoskin Inc, Toulouse, France

Pierre Fabre, Toulouse, France

 

Internal

Laurent Reber, Infinity, Toulouse, France

Michel Simon, Infinity, Toulouse, France

Nicolas Fazilleau, Infinity, Toulouse, France

Nicolas Blanchard, Infinity, Toulouse, France

Carle Paul, Toulouse University Hospital & Infinity, France

Impact sociétal

La dermatite atopique est une maladie inflammatoire de la peau qui concerne jusqu’à 20% des enfants et 5% des adultes dans les pays occidentaux. La qualité de vie de ces personnes est altérée par des douleurs et de fortes démangeaisons. Notre activité de recherche vise à créer une synergie entre plusieurs disciplines pour mieux comprendre les causes de la maladie et évaluer comment les cellules immunitaires interagissent avec d’autres composantes, notamment avec les fibres nerveuses. 

 

Actualités

Nous sommes fiers de vous annoncer que Nadine SERHAN est lauréate du prix l’Oréal-UNESCO:

“Les femmes et la science” dans la catégorie “Jeunes talents”.

Découvrez son portrait sur le site de la Délégation Régionale de l’INSERM:
http://www.occitanie-pyrenees.inserm.fr/actualites/nadine-serhan-laureate-du-prix-l-oreal

 

 

Un grand merci au journal: “La Dépêche” pour son article sur l’eczéma atopique, destiné à faire découvrir cette maladie au grand public.

Découvrez cet article en cliquant sur le lien suivant:
https://www.ladepeche.fr/2020/09/15/comprendre-leczema-atopique-cette-maladie-qui-gache-la-vie-de-milliers-de-personnes-9072614.php

 

 

Notre dernier article concernant le rôle des mastocytes dans l’inflammation est maintenant publiée dans la Revue annuelle d’immunologie: https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-immunol-071719-094903

 

 

Dermatite atopique : les allergènes jouent avec vos nerfs !

Nous sommes ravis de voir notre dernière étude publiée dans la revue: “Nature Immunology”.

Félicitations à Nadine Serhan et Lilian Basso pour leur fantastique travail sélectionné pour la couverture du numéro de Novembre 2020 !

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0493-z

Galerie photos

Photo:

Whole mouse skin 3D staining of peripheral neurons (PGP9.5 yellow) and cells nucleus (DAPI cyan)

 

 

Claudin 1 expression (red) and cells nucleus (DAPI cyan) in mouse epidermis

 

 

 

3D image of a human primary mast cell degranulated in a matrigel (exteriorized granules are stained using fluorochrome-labeled avidin, red)

 

 

Mouse lymph node section stained with a combination of 7 antibodies to identify different populations of immune cells. Confocal microscopy.

 

 

Modeling of substance P expression (green) and mast cell granules (red) in whole mounted skin. Confocal Microscopy and computational analysis.

 

 

Dorsal root ganglia (DRG) neurons, subtypes of neurons (red) and nucleus (DAPI, Cyan). 3D confocal microscopy.

 

 

 

Activated TRPV1+ sensory neurons (genetically-encoded calcium tracer, cyan) and degranulated mast cells (avidin, red). Intravital two-photon microscopy of mouse ear dermis.

 

Video:

 

Video 1. ​Dynamique de dégranulation distincte induite par l’anti-IgE ou la substance P dans les mastocytes primaires humains (vert de calcium intracellulaire, rouge des granules libérés). Microscopie confocale. Gaudenzio et al. JCI 2016.
 
 
 
 
 
Video  2. Surveillance des granules de mastocytes (rouge) et des niveaux de calcium dans les neurones sensoriels (échelle de couleur blanche) chez des souris vivantes auxquelles on a injecté un véhicule (à gauche) ou un agoniste du TRPV1 (à droite). Microscopie intravitale à deux photons de la peau..

 

 

Video  3. Surveillance des granules de mastocytes (rouge) et du flux sanguin (vert) chez des souris vivantes sensibilisées par des IgE spécifiques au DNP et injectées avec un véhicule. Microscopie intravitale à deux photons de la peau. Reber et al. JCI Insight 2017.

 
 
Video  4. Surveillance des granules de mastocytes (rouge) et du flux sanguin (vert) de souris sensibilisées par des IgE spécifiques au DNP et mises au défi par le DNP-HSA. Microscopie intravitale à deux photons de la peau. Reber et al. JCI Insight 2017.

ERC

ERC

ATIP AVENIR

ATIP AVENIR

Marie Curie

Marie Curie

INSERM

INSERM

Société Française de Dermatologie (SFD)

Société Française de Dermatologie (SFD)

Société Française d’Allergologie (SFA)

Société Française d’Allergologie (SFA)

ARTHRITIS

ARTHRITIS