Cellules présentatrices de l’Antigène dans les Réponses T 

Responsables : N. Fazilleau / S. Guerder

Objectifs Scientifiques


Les cellules présentatrices d’antigène, que ce soient des cellules dendritiques (DC), des cellules B ou des monocytes sont des régulateurs essentiels des réponses immunitaires. En effet, le programme fonctionnel de ces cellules présentatrice d’antigène déterminera le phénotype de la réponse T induite : tolérance ou réponse protectrice. Les objectifs principaux de notre équipe sont d’une part de déterminer comment la fonction des DC est programmée lors de leur différenciation et, d’autre part, d’examiner comment ces interactions cellulaires entre les différentes cellules présentatrices d’antigène et les cellules T impactent les réponses immunitaires dans des contextes physiologiques ou pathologiques.

Pour ce faire, nous examinons les mécanismes qui régulent la fonction des DC lors de l’induction de tolérance des lymphocytes T dans un contexte auto-immun ou lors de réponses immunitaires physiologiques pour le développement de réponses anti-tumorales ou vaccinales. Nous examinons également comment les facteurs dérivés des cellules présentant l’antigène contribuent au développement des cellules T effectrices et mémoires avec un accent particulier sur les cellules T qui contrôlent les réponses humorales, les Lymphocytes T CD4 Folliculaires (Tfh) et les lymphocytes T folliculaires régulateurs (Tfr).

Nos Projets


AXE 1: Les cellules dendritiques dans la tolérance centrale et l'auto-immunité.

Les DC sont des acteurs majeurs de la tolérance des cellules T. Dans le thymus, les différentes sous-populations de DC sont dotées de manière constitutive des fonctions de présentation antigénique.

En effet, les DC thymiques apprêtent et présentent des peptides dérivés de protéines du soi aux thymocytes en développement et ainsi induisent la délétion des thymocytes auto-réactifs ou le développement de cellules T régulatrices. Notre équipe a démontré les propriétés uniques de la protéine thymus specific serine protease (TSSP) dans l’édition du répertoire des peptides du soi présenté par les cellules stromales thymiques et son impact sur le développement du répertoire des cellules T auto-réactives. Nous avons montré que l’absence d’expression de TSSP par les DC thymiques favorise la délétion de cellules T auto-réactives et ainsi prévient le diabète auto-immun et diminue la sévérité de l’encéphalite auto-immune expérimentale. Dans la continuité, nous caractérisons à présent la fonction de TSSP et évaluons de nouvelles stratégies pour le traitement de ces maladies auto-immunes basée sur les propriétés uniques de TSSP.

Enfin, en combinant des études génomiques et des études fonctionnelles, nous examinons comment l’environnement thymique conditionne la différenciation et maturation des DC thymiques.

AXE 2: Physiologie, anatomie et régulation des réponses humorales dépendantes des lymphocytes T

Le but de la vaccination est de générer des cellules mémoires dotées de capacités fonctionnelles améliorées capables d’induire une réponse immunitaire amplifiée et plus rapide à une exposition ultérieure aux agents pathogènes.

Figpart2-1

Nous postulons que la qualité de l’immunité humorale conférée lors d’une réponse immunitaire reposent sur la manipulation des cellules dendritiques (DC) qui régulent le développement des cellules Tfh et Tfr, par conséquent les réactions du centre germinal (GC) et, finalement, la composition de la mémoire Tfh et du compartiment B.

A l’aide de modèles antigéniques développés au laboratoire, nos objectifs sont d’évaluer: 1- la nature du système de délivrance et la nature des signaux immunomodulateurs qui contrôlent ces événements, 2- les liens entre l’anatomie des compartiments mémoire et aptitude à la protection, 3- l’influence de la formulation du vaccin sur la disponibilité et la persistance de l’antigène, 4- les interactions entre les différentes cellules mémoires qui collaborent étroitement lors des réponses secondaires.

D’une part, nous évaluons l’impact des agonistes TLR et STING seuls ou en combinaison sous différentes formes (lipidés, adsorbés sur Alum, nanoparticules) sur la réponse spécifique de l’antigène et son effet protecteur dans le contexte d’une infection bactérienne. D’autre part, notre objectif est également de contourner la réponse vaccinale affaiblie à des âges extrêmes (nouveau-né et âgé). Nous prévoyons d’optimiser les stratégies de formulation d’adjuvants qui stimulent la différenciation des cellules Tfh humaines.

Un autre aspect de nos études se concentre sur la façon dont les cellules T Foxp3 + régulent les réponses humorales. Les réactions du GC varient avec le contexte inflammatoire. Jusqu’à présent, ces différences étaient attribuées à l’hétérogénéité des cellules Tfh. Cependant, nous avons récemment montré que les DC impactent le compartiment Tfr, démontrant que les Tfr partage de nombreuses propriétés avec la Tfh telles que la spécificité de l’antigène, la polarisation en fonction du milieu inflammatoire et la promotion de la réaction GC. Ceci suggère que la fonction multiforme des Tfr peut refléter la fonction de différents sous-ensembles de cellules. Dans ce contexte, nous décrypterons l’hétérogénéité du compartiment Tfr et évaluons le rôle physiologique des différents sous-ensembles de Tfr en réponse à un antigène du non-soi ou au cours d’une encéphalomyélite dépendante des cellules B. Enfin, il est maintenant clair que le dialogue Tfh/B contrôle réciproquement la plasticité des cellules B et des cellules Tfh. En tant que tel, nous avons démontré que l’affinité du BCR contrôle le développement des Tfh. Nous avons également révélé que le maintien de la mémoire et la fonction après la rencontre de l’antigène reposent à la fois sur les interactions reciproques Tfh/B. 

figpart2-2Nous analysons à présent en profondeur les cellules Tfh mémoires et évaluons l’impact physiologique de ces interactions cellulaires sur la qualité et la longévité d’une réponse humorale chez la souris et l’homme. De plus, nous étudions également les pathologies auto-immunes humaines médiées par des auto-anticorps tels que le Pemphigus Vulgaris et évaluons comment la réponse des patients au traitement de déplétion des lymphocytes B repose non seulement sur l’inhibition des lymphocytes B auto-réactifs, mais également sur leurs régulateurs cellulaires apparentés, à savoir les cellules Tfh.

AXE 3: Développement de réponses T anti-tumorales

 
D’une part, nous explorons comment les interactions B/Tfh et les conséquences moléculaires qui découlent de ce dialogue réciproque participent à lymphomagenèse dans le contexte de lymphome folliculaire et du lymphome angio-immunoblastique.

D’autre part, nous étudions les mécanismes favorisant ou inhibant le recrutement de DC dans les tumeurs. Plus précisément, nous caractérisons les voies et mécanismes moléculaires de recrutement des DC vers la tumeur et comment l’environnement tumoral évolutif modifie ce recrutement en utilisant la microscopie biphotonique d’explants de tumeur. Notre objectif à long terme est de déterminer si les facteurs qui améliorent le recrutement des DC au sein des tumeurs favorisent également la mobilisation des DC vers les ganglions lymphatiques drainant et, par conséquent, l’induction de réponses T anti-tumorale protectrices. Parallèlement, en combinant des études génomiques et fonctionnelles nous étudions comment l’environnement tumoral modifie la fonction des DC dans les tumeurs afin d’identifier des facteurs permettant de les reprogrammer et d’induire des réponses anti-tumorales protectrices.

 

Autres informations


Publications

2021

Webb, LMC ; S, Fra-Bido; S, Innocentin; LS, Matheson; N, Attaf; A, Bignon; J, Novarino; N, Fazilleau; MA., Linterman

Ageing promotes early T follicular helper cell differentiation by modulating expression of RBPJ Article de journal

Aging Cell, 2021.

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2020

G, Blaize; H, Daniels-Treffandier; M, Aloulou; N, Rouquié; C, Yang; M, Marcellin; M, Gador; M, Benamar; M, Ducatez; KD, Song; O, Burlet-Schiltz; A, Saoudi; PE, Love; N, Fazilleau; de A, Gonzalez Peredo; R., Lesourne

CD5 signalosome coordinates antagonist TCR signals to control the generation of Treg cells induced by foreign antigens. Article de journal

Proc Natl Acad Sci U S A, 117 (23), p. 12969-12979, 2020.

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F, Briand; C, Heymes; L, Bonada; T, Angles; J, Charpentier; M, Branchereau; E, Brousseau; M, Quinsat; N, Fazilleau; R, Burcelin; T., Sulpice

A 3-week nonalcoholic steatohepatitis mouse model shows elafibranor benefits on hepatic inflammation and cell death. Article de journal

Clin Transl Sci, 13 (3), p. 529-538, 2020.

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K, Mahiddine; C, Hassel; C, Murat; M, Girard; S., Guerder

Tissue-Specific Factors Differentially Regulate the Expression of Antigen-Processing Enzymes During Dendritic Cell Ontogeny. Article de journal

Front Immunol. , 11 (453), 2020.

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F, Guerville; De Souto Barreto P, ; I, Ader; S, Andrieu; L, Casteilla; C, Dray; N, Fazilleau; S, Guyonnet; D, Langin; R, Liblau; A, Parini; P, Valet; N, Vergnolle; Y, Rolland; B., Vellas

Revisiting the Hallmarks of Aging to Identify Markers of Biological Age. Article de journal

J Prev Alzheimers Dis. , 7 (1), p. 56-64, 2020.

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2019

C, Dubois; F, Martin; C, Hassel; F, Magnier; P, Daumar; C, Aubel; S, Guerder; E, Mounetou; F, Penault-Lorca; M., Bamdad

Low-Dose and Long-Term Olaparib Treatment Sensitizes MDA-MB-231 and SUM1315 Triple-Negative Breast Cancers Spheroids to Fractioned Radiotherapy. Article de journal

J Clin Med, 9 (1), 2019.

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M, Aloulou; N., Fazilleau

Regulation of B cell responses by distinct populations of CD4 T cells. Article de journal

Biomed J. , 42 (4), p. 243-251, 2019.

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Guerder, S; Hassel, C; Carrier, A

Thymus-specific serine protease, a protease that shapes the CD4 T cell repertoire. Article de journal

Immunogenetics, 71 (3), p. 223, 2019.

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2018

Nguyen, XH. ; Dauvilliers, Y; Quériault, C; Pérals, C; Romieu-Mourez, R; Paulet, PE. ; Bernard-Valnet, R; Fazilleau, N; Liblau, R

Circulating follicular helper T cells exhibit reduced ICOS expression and impaired function in narcolepsy type 1 patients. Article de journal

J Autoimmun., 94 , p. 134-142, 2018, ISSN: 1095-9157.

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Bernard, I; Sacquin, A; Kassem, S; Benamar, M; Colacios, C; Gador, M; Pérals, C; Fazilleau, N; Saoudi, A

A Natural Variant of the Signaling Molecule Vav1 Enhances Susceptibility to Myasthenia Gravis and Influences the T Cell Receptor Repertoire. Article de journal

Front Immunol. , 9 , p. 2399 , 2018, ISSN: 1664-3224.

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Fazilleau, N; Aloulou, M

Several Follicular Regulatory T Cell Subsets With Distinct Phenotype and Function Emerge During Germinal Center Reactions. Article de journal

Front Immunol. , 9 , p. 1792, 2018, ISSN: 1664-3224.

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2017

Asrir, A; Aloulou, M; Gador, M; Perals, C; Fazilleau, N

Interconnected subsets of memory follicular helper T cells have different effector functions Article de journal

Nat Commun, 8 (1), p. 847, 2017, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

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Sacquin, A; Gador, M; Fazilleau, N

The strength of BCR signaling shapes terminal development of follicular helper T cells in mice Article de journal

Eur J Immunol, 47 (8), p. 1295-1304, 2017, ISSN: 1521-4141 (Electronic) 0014-2980 (Linking).

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Serre, L; Girard, M; Ramadan, A; Menut, P; Rouquie, N; Lucca, L E; Mahiddine, K; Leobon, B; Mars, L T; Guerder, S

Thymic-Specific Serine Protease Limits Central Tolerance and Exacerbates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Article de journal

Journal of Immunology, 199 (11), p. 3748-3756, 2017, ISSN: 0022-1767.

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2016

Aloulou, M; Carr, E J; Gador, M; Bignon, A; Liblau, R S; Fazilleau, N; Linterman, M A

Follicular regulatory T cells can be specific for the immunizing antigen and derive from naive T cells Article de journal

Nat Commun, 7 , p. 10579, 2016, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

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Joncker, N T; Bettini, S; Boulet, D; Guiraud, M; Guerder, S

The site of tumor development determines immunogenicity via temporal mobilization of antigen-laden dendritic cells in draining lymph nodes Article de journal

European Journal of Immunology, 46 (3), p. 609-618, 2016, ISSN: 0014-2980.

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2015

Viret, C; Mahiddine, K; Baker, R L; Haskins, K; Guerder, S

The T Cell Repertoire-Diversifying Enzyme TSSP Contributes to Thymic Selection of Diabetogenic CD4 T Cell Specificities Reactive to ChgA and IAPP Autoantigens Article de journal

J Immunol , 5 (195), p. 1964-1973, 2015.

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Chakarov, S; Fazilleau, N

Tracking by flow cytometry antigen-specific follicular helper T cells in wild-type animals after protein vaccination Article de journal

Methods Mol Biol, 1291 , p. 39-47, 2015, ISSN: 1940-6029 (Electronic) 1064-3745 (Linking).

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Serre, L; Fazilleau, N; Guerder, S

Central tolerance spares the private high-avidity CD4 T-cell repertoire specific for an islet antigen in NOD mice Article de journal

Eur J Immunol, 2015, ISSN: 1521-4141 (Electronic) 0014-2980 (Linking).

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2014

Chakarov, S; Fazilleau, N

Monocyte-derived dendritic cells promote T follicular helper cell differentiation Article de journal

EMBO Mol Med, 6 , p. 590-603, 2014, ISSN: 1757-4684 (Electronic) 1757-4676 (Linking).

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2013

Guerder, S; Joncker, N; Mahiddine, K; Serre, L

Dendritic cells in tolerance and autoimmune diabetes Article de journal

Curr Opin Immunol, 25 (6), p. 670-5, 2013, ISSN: 1879-0372 (Electronic) 0952-7915 (Linking).

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2012

Guerder, S; Viret, C; Luche, H; Ardouin, L; Malissen, B

Differential processing of self-antigens by subsets of thymic stromal cells Article de journal

Curr Opin Immunol, 24 (1), p. 99-104, 2012, ISSN: 1879-0372 (Electronic) 0952-7915 (Linking).

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2011

Viret, C; Leung-Theung-Long, S; Serre, L; Lamare C.and Vignali, D.A.and Malissen B; Carrier, A; Guerder, S

Thymus-specific serine protease controls autoreactive CD4 T cell development and autoimmune diabetes in mice. Article de journal

J Clin Invest , 121 (5), p. 1810-1821, 2011.

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Viret, C; Lamare, C; Guiraud, M; Fazilleau, N; Bour, A; Malissen, B; Carrier, A; Guerder, S

Thymus-specific serine protease contributes to the diversification of the functional endogenous CD4 T cell receptor repertoire. Article de journal

J Exp Med., 208 , p. 3-11, 2011.

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Impact sociétal

Notre travail se concentre principalement sur les cellules présentatrices de l’antigène et comment la présentation antigénique impacte la sélection, l’activation et la survie des cellules T CD4 dans des contextes physiologiques ou pathologiques tels que le cancer ou les maladies auto-immunes. Nous pensons que l’innovation vers le développement de nouveaux produits thérapeutiques ne peut provenir que de connaissances fondamentales du fonctionnement du système immunitaire d’une qualité exceptionnelle qui, finalement, pourrait se traduire par de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Notre philosophie est de participer à la formation de jeunes scientifiques. Nous accueillons régulièrement des étudiants de tout niveau et, au travers d’interactions quotidiennes nous les formons au métier de la recherche. Un projet scientifique est attribué à chaque membre de l’équipe. Chaque membre de l’équipe reçoit une formation sur tous les aspects couverts par le projet général. Nous nous assurons que tous les membres de l’équipe sont au courant des stratégies de l’équipe et de l’institut d’accueil pour gérer leur recherche. Tous les membres de l’équipe sont fortement encouragés à écrire leurs propres articles et résumés de congrès. Les membres de l’équipe bénéficient de ce programme de formation en termes de nouvelles perspectives de carrière. Tous les membres de l’équipe sont encouragés à devenir des chercheurs indépendants à des degrés divers en fonction de leur ancienneté.

Enfin, nous informons le grand public à propos de nos découvertes scientifiques. Le grand public est mis au courant de nos progrès scientifiques via les relations publiques et le service de communication de l’Inserm à Toulouse. Nous avons déjà fait part de nos efforts scientifiques à la presse locale et nationale en utilisant ce service, comme indiqué ci-dessous:

Alumni

Etudiant.es Diplôme(e)s

  • Mario De la Fuenet (06/2020-07/2020)

  • Adrienne Forgue-Meyre (01/2020-03/2020)

  • Olivia Paronetto (01/2020-03/2020)

  • Audrey Turban (01/2020-03/2020)

  • Sebastien Dealmeida (03/2018-04/2018)

  • Lucie Robert (11/2018-12/2018)

  • Nelly Pourteau (02/2018-03/2018)
  • Cyrine Chanchabi (11/2017-01/2018)
  • Laureline Ratzel (05/2017-06/2017)
  • Flore Lebrun (11/2015-01/2016)
  • Kim Pacchiardi (11/2014-01/2015)
  • Thomas Genais (11/2013-01/2014)
  • Marie-Adélaïde Cucchi (11/2012-01/2013)
  • Suzanne Faure (11/2012-01/2013)
  • Regis Joulia (11/2011-01/2012)
  • Marine Vinel (11/2011-01-2012)
  • Laure Garnier (01/2011-03/2011)

 

Etudiant.es en Master:

  • Nelly Pourteau (09/2018-06/2019)
  • Claire Murat (09/2017-06/2018)
  • Thibault Angles (01/2017-06/2017)
  • Alison Charton (01/2016-06/2016)
  • Maeva Girard (09/2015-06/2016)
  • Alba Verge de los Aires (01/2015-06/2015)
  • Chloe Nobis (01/2014-06/2014)
  • Edi Tihic (01/2014-06/2014)
  • Jennifer Series (01/2013-06/2013)
  • Marina Marcaud (01/2013-06/2013)
  • Sarah Bettini (09/2011-06/2012)
  • Laurent Serre (09/2009-06/2010)
  • Delphine Payros (09/2009-06/2010)
  • Sophie Papot (09/2009-06/2010)
  • Céline Leroy (09/2006-06/2007)

 

Etudiant.es en thèse:

  • Maeva Girard ( 09/2016-09/2018). PhD Defense 27/09/2018 . Now in University Toulouse
  • Delphine Boulet (11/2015-11/2017). PhD Defense 22/11/2017. Now Post Doc Centre GIGA, Liège, Belgique
  • Svetoslav Chakarov (09/2009-12/2013), PhD Defense 19/12/2013
    Now Post-doc in Florent Ginhoux’s lab, Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore svetoslav_chakarov@immunol.a-star.edu.sg
  • Assia Asrir, (09/2010-10/2015), PhD Defense 15/07/2015
    Now Post-doc in JP Girard’s Lab, IPBS, Toulouse, France
    assia.asrir@ipbs.fr
  • Laurent Serre (09/2010-01/2015), PhD Defense29/01/2015
    Now Post-doc in A. Puissieux’s Lab, CRCL, Lyon, France

 

Post-Doctorant.es:

  • Dr Chervin Hassel (09/2016-06/2018). Now Post Doc ENVT, Toulouse
  • Dr Karim Mahiddine (09/2011-08/2013). Now Post Doc UCSF, CA USA
  • Dr Nathalie Joncker (02/2010-08/2013). Now Science writer at InvivoGen Europe, Toulouse
  • Dr Antoine Sacquin (01/2011-05/2015)
  • Dr. Stéphane Leung-Theung-Long (09/2005-07/2010)
    Now Scientific coordinator at Transgene, Lyon, France

Chercheur.es

  • Christophe Viret (05/2006-09/2012)
    Now at CIRI, Lyon, France
    Christophe.viret@inserm.fr

Ingénieur.es et Technicien.nes

  • Renaud Batrin (02/2015-11/2018). Now AI CNRS  INSERM U944-CNRS UMR7212 Hopital Saint Louis, Paris, France
  • Alison Charton (09/2016-05/2018)
  • Marie Best (09/2018-06/2019) Now technician at EVOTEC, Immuno-oncology team, Toulouse, France
  • Mylène Gador (01/2013-09/2018) Now technician at EVOTEC, Immuno-oncology team, Toulouse, France
  • Jérémy Kagan (10/2009-12/2012) Now technician at EVOTEC, Immuno-oncology team, Toulouse, France 
  • Audrey Tourdes (11/2010-12/2011)
  • Nelly Rouquié (11/2014-12/2015) Now AI INSERM at CPTP, Toulouse, France 
  • Martine Guiraud (12/2007-12/2015) Now retired
Collaborations

Ellen Robey, University of California Berkeley, CA, USA

Michel Cogné, CNRS UMR 7276, Limoges, France

Thierry Defrance, CIRI, Lyon, France

Marie-Lise Gougeon, Institut Pasteur, Paris, France

Julie Heft, Institut Curie, INSERM U932, Paris France

Pascal Joly, Hopital de Rouen, France

David Klatzmann, U959 INSERM/Sorbonne University, Paris, France

Yasmina Laouar, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA.

Agnes Lehuen, Institut Cochin, Paris, France

Michelle Linterman, Babraham Institute, Cambridge, UK

Ludovic Martinet, CRCT, Toulouse, France

Karin Tarte, INSERM U917, Rennes, France

Manuelle Viguier, CHU de Reims, Paris, France

Bruno Vellas, Gérontopole Toulouse, France

ANRS

ANRS

EFSD

EFSD

Fondation de recherche médicale

Fondation de recherche médicale

Institut National Du Cancer

Institut National Du Cancer

JDFR

JDFR

Les actions marie sklodowska curie

Les actions marie sklodowska curie

INSERM

INSERM

CNRS

CNRS

ARSEP

ARSEP

Fondation de recherche médicale

Fondation de recherche médicale

Ligue contre le cancer

Ligue contre le cancer

Fondation ARC

Fondation ARC

Seventh Framework Programme

Seventh Framework Programme

Région Occitanie

Région Occitanie

Société Française de Dermatologie

Société Française de Dermatologie

Université Paul Sabatier

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